ИММУНОСОРБЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИИ
Бардахивская К.И., Николаев В.Г., Уваров В.Ю., Цимбалюк Р.С., Иванюк А.А.
Ключевые слова: сорбент КАРБОЛАЙН, кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, сердечная недостаточность, иммуносорбция.
Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев, Украина
Национальный Медицинский Университет им. а.а. Богомольца, г. Киев, Украина

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) характеризуется расширением и уменьшением сократимости левого или обоих желудочков, прогрессированием сердечной недостаточности, нарушениями сердечного ритма и проводимости и др. Принято считать, что прогноз дилатационная кардиомиопатия, как правило, неблагоприятный. В настоящее время самым эффективным методом лечения этого заболевания является трансплантация сердца. В остальных же случаях терапия ДКМП сводится к лечению хронической сердечной недостаточности, а при известной этиологии заболевания – к этиотропному лечению. В целом, дилатационная кардиомиопатия продолжает оставаться одной из самых серьезных медико-биологических и социальных проблем во всем мире.

В последнее время появляется все больше доказательств того, что значительная часть случаев дилатационной кардиомиопатии связана с нарушениями клеточного и гуморального иммунитета. Различные аутоиммунные процессы, так же как и вирусная инфекция, интоксикации и генетические дефекты, являются основными факторами развития дилатационной кардиомиопатии. Значительную роль в формировании этого заболевания играют миокардиты, некоторые виды которых обусловлены искаженным иммунным ответом, в результате чего в крови у большинства пациентов образуются специфические антикардиальные аутоантитела, выявляемые иногда еще до развития первых клинических проявлений дилатационная кардиомиопатия.
В ряде работ показано, что активация гуморального иммунитета у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, сопровождающаяся гиперпродукцией различных кардиодепрессивных антител, играет заметную роль в формировании различных нарушений сердечной деятельности .

Занимаясь выяснением спектра аутоантител, участвующих в развитии дилатационной кардиомиопатии, в сыворотке крови собак с экспериментальной моделью этой патологии, Buse G. и соавт. (2008) обнаружили и идентифицировали 5 потенциально связанных с дилатационной кардиомиопатией аутоантигенов: альфа изоформа тяжелой цепи миозина миокарда; альфа кардиальный актин; митохондриальная аконитат-гидратаза; глицеральдегид – 3 – фосфатдегидрогеназа (GAPDH) и глюкогенфосфорилаза GPBB (изоэнзим глюкаген- фосфорилазы) .

В сыворотке больных с диагнозом дилатационная кардиомиопатия часто присутствуют различные аутоантитела против антигенов сердца, причем у 70 – 90% этих пациентов обнаружены антитела против ?-1-адренорецепторов миокарда . Известно, что эти аутоантитела запускают апоптоз кардиомиоцитов, играя тем самым важную роль в патогенезе дилатационная кардиомиопатия. В экспериментах с обработкой очищенными антителами против ?-1-адренорецепторов человека кардиомиоцитов новорожденных крыс Chen J. и соавт. (2006) отмечали появление комплемент-зависимой цитотоксичности и положительного хронотропного эффекта, который устранялся с помощью кардиоселективного ?-1 адреноблокатора бисопролола . Кроме этого, антитела против ?-1 – адренорецепторов совместно с провоспалительными цитокинами – интерлейкинами (ИЛ) ИЛ-1 альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-2, ИЛ-6 и фактором некроза опухоли –альфа (ФНО-альфа) – способствовали усилению ремоделирования желудочков сердца и снижению их сократительной функции.

В нарушении сердечной деятельности у пациентов с дмагнозом дилатационная кардиомиопатия существенное значение отводят аутоантителам, принадлежащим к иммуноглобулинам подкласса G-3, удалением которых из циркуляциии связывают улучшение гемодинамических показателей у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Различные кардиоспецифические антитела, играющие определенную роль в прогрессировании сердечной недостаточности, могут использоваться также и в качестве биомаркеров для идентификации пациентов с наследственной формой диагноза дилатационная кардиомиопатия.

Принято считать, что значительная часть случаев диагноза дилатационная кардиомиопатия сопровождается аутоиммунными нарушениями, в результате которых образуются и накапливаются аутоантитела против ?-1-адренорецепторов миокарда, миозина, митохондриальных белков, мускариновых рецепторов и др., а также циркулирующие иммунные комплексы и провоспалительные цитокины.

Таким образом, наличие целого ряда аутоантител против внутри- и внеклеточных кардиальных мишеней является важным доказательством роли аутоиммунных процессов при ДКМП. Эти аутоантитела способны нарушать нормальную физиологическую деятельность кардиомиоцитов, а также выступать в качестве медиаторов в иммуномодуляции и участвовать в поражении тканей вследствие активации системы комплемента и образования циркулирующих иммунных комплексов .
В последние десятилетия в комплексной терапии дилатационная кардиомиопатия довольно часто используется метод иммуносорбции. Удаление циркулирующих антикардиальных аутоантител с помощью этого метода приводит к улучшению сердечной деятельности и уменьшению воспалительных процессов в миокарде .
Благоприятное влияние иммуносорбции на клинический статус пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, а также на их гемодинамические показатели связывают, в первую очередь, с удалением иммуноглобулинов подкласса G-3 .

У больных с повышенными уровнями различных кардиодепрессивных аутоантител иммуносорбция с последующей компенсацией плазменного содержания IgG приводила к улучшению эхо-кардиологических и кардио-пульмонологических показателей . Более того, наблюдалось увеличение фракции выброса левого желудочка с 33,8% до 44,7% , 44,5% и 51,8% соответственно через 3, 6 и 12 месяцев после завершения лечения, а кардиодепрессивные аутоантитела вновь обнаруживались только через 1 год после иммуносорбции.
Удаление аутоантител против ?-1-адренорецепторов миокарда может вызывать стойкое снижение сердечного индекса с одновременным повышением системного сопротивления сосудов, а также приводить к увеличению фракции выброса левого желудочка. Кроме этого, иммуносорбция вызывала общее улучшение сердечной деятельности, что сопровождалось длительной стабилизацией состояния у пациентов с терминальной стадией диагноз дилатационная кардиомиопатия, ожидающих трансплантацию сердца, а также оказывала положительное влияние на качество их жизни.

Показано также, что иммуносорбция с последующей компенсацией IgG, смягчая проявления воспаления миокарда, приводит к длительному улучшению гемодинамики, а также позволяет сократить потребность в госпитализации пациентов на период до 3 лет .
Staudt a. и совт. (2006) в своих исследованиях показали, что даже 1 курс иммуносорбции (по одному сеансу ежедневно в течение 5 дней) может оказать положительный эффект на величину сердечного индекса и сократимость левого желудочка, обеспечивая у больных возрастание фракции выброса с 26,5% до 34,8% в течение 6 месяцев.
У пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией использование иммуносорбции приводило к улучшению эндотелиальной функции, а также к уменьшению проявлений оксидативного стресса с одновременным улучшением сердечной деятельности.

Следует отметить, что удаление или снижение уровней патогенных аутоантител с помощью иммуносорбции может быть эффективным не только при диагнозе дилатационная кардиомиопатия. Например, Griveas I. и соавт. (2004) описали редкий случай тяжелого волчаночного миокардита, при котором наблюдалось увеличение уровня антинуклеарных антител, некоторое снижение концентрации компонент комплемента и изменения в системе свертывания крови. Во время госпитализации пациент перенес кардиогенный шок, а фракция выброса составляла у него всего 20%. После 6 сеансов иммуносорбции на протеин а–содержащем сорбенте в сочетании с параллельной иммуносупрессией состояние пациента стабилизировалось, а фракция выброса увеличилась до 50% .

Иммуносорбция с использованием протеин а – иммуносорбента, кроме удаления кардиотоксичных аутоантител, также оказывает положительное влияние на клеточный иммунитет, что приводит, в частности, к снижению содержания активированных Т-клеток .
Эффекты иммуносорбции на протеин а –содержащем сорбенте Immusоrbа описана Doesch A.O. и соавт. (2009): у 27 пациентов с дилатационная кардиомиопатиясразу после иммуносорбции уровни IgG снизились на 87,7%, а IgG-3 – на 58,8%. Через 6 месяцев после завершения лечения фракция выброса левого желудочка у пациентов в среднем существенно не изменилась ( с 24,1% до 25,4%), однако у 33% больных (9 человек) она увеличилась на 5% и более. Интересно отметить, что все эти 9 пациентов страдали еще и сахарным диабетом . Спустя год этой же группой исследователей были опубликованы результаты уже на 51 пациенте: сразу после иммуносорбции уровни IgG уменьшились на 89,4%, а IgG-3 – на 66,7%. Через 6 месяцев фракция выброса левого желудочка в среднем возросла с 26,3% до 28,7%, а у 41,2% пациентов – на 5% и более. Кроме этого, у всех пациентов отмечались значительные улучшения клинических и лабораторных показателей.

Приведем еще один пример использования протеин а – иммуносорбции у пациентов с ДКМП с применением 2 методик: 1 – стандартная, для удаления IgG и ингибиторов свертывания фактора YIII и 2 – модифицированная, с целью увеличения элиминации IgG-3. При использовании обеих методик суммарное снижение IgG составило более 93%, а IgG-3 – в первом случае – 53-59% , а во втором – 63-70%.
Для удаления иммуноглобулинов класса G используются и другие методы иммуносорбции. Так, отмечается целесообразность проведения Ig-афереза с использованием колонок «Ig адсопак» в комплексном лечение диагноза дилатационная кардиомиопатия с повышенными титрами аутоантител против ?-1-адренорецепторов. Результаты проведения Ig-афереза показали высокую эффективность иммуносорбента в отношении удаления из крови человека иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов .

При иммуносорбции с использованием Ig-Therasorb (Baxter) зафиксировано уменьшение уровней иммуноглобулинов в сыворотке, включая антитела против ?-1-адренорецепторов миокарда. При ДКМП, как и при некоторых других аутоиммунных патологиях, иммуносорбция приводит к улучшению клинического статуса пациентов, в том числе и в терминальной стадии заболевания. Через 3 года после иммуносорбции на сорбенте Ig-Therasorb у 5 из 9 оставшихся в живых пациентов с тяжелой формой идиопатической дилатационная кардиомиопатияотмечали увеличение фракции выброса левого желудочка и только незначительное по отношению к норме повышение титров аутоантител.

Для свызывания иммуноглобулинов путем ковалентного связывания пептидов с сефарозой CL-4B были синтезированы еще 2 вида иммуносорбентов – Globaffin и Coraffin. Globaffin способен фиксировать иммуноглобулины независимо от их антигеноспецифичности, а Cоrаffin является более специфическим адсорбентом, в котором 2 линейных пептида имитируют эпитопы ?-1-адренорецептора миокарда. авторы полагают, что именно Coraffin может быть эффективным терапевтическим средством для лечения ДКМП.

Иммуносорбцию на сорбенте с иммобилизированным триптофаном, который имеет высокий аффинитет к иммуноглобулинам подкласса G-3, применяли у пациентов с тяжелой формой ДКМП, не восприимчимым к традиционной терапии. У всех этих пациентов присутствовали аутоантитела как против ?-1-адренорецепторов, так и М2-мускариновых рецепторов. Через 3 месяца после иммуносорбции наблюдали увеличение фракции выброса левого желудочка на 3%, снижение уровня аутоантител и значительное увеличение дистанции 6-минутной ходьбы при нагрузочных тестах. При этом концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-альфа, ни после одного сеанса иммуносорбции не изменились.

Таким образом, следует отметить, что иммуносорбция обладает определенной терапевтической эффективностью при дилатационная кардиомиопатия. В то же время приходится признать, что целый ряд патогенетически важных механизмов формирования и прогрессирования различных видов ДКМП, включая эндотоксемию и цитокиновый «взрыв», оксидативный стресс и гиперурикемию, присутствие токсических липидов и дислипидемию, а также патохимические факторы почечной составляющей кардиоренального синдрома, оказывается вне прямой компетенции современных иммуносорбционных систем с лежащим в их основе принципом иммобилизации биоспецифических лигандов на нейтральных полимерных матрицах. Это открывает новые подходы к экстракорпоральной терапии ДКМП, ориентированные на использование комбинированных сорбционных материалов с более широким спектром поглотительной активности.